金属催化剂筛选技术平台

小分子药物合成的众多反应都要用到金属催化剂,尤其是碳碳键、碳氮键、碳氧键的构建。在这些反应中,所用的催化剂大多数需要用到贵金属(如:钯、铑、钌、铂)来合成。催化剂的成本往往在原料成本中占有相当大的比例,因此通过对催化剂类型的选择,用量的降低会大大降低研发生产成本,提高研发生产效率,这一直是我们研发的目标。

我们是怎么做的?

六合宁远通过自主研发和技术积累,已熟练掌握金属催化和配体筛选技术,建立了催化剂和配体库,用来筛选碳—碳、碳—氧、碳—氮偶联反应的最佳催化剂和配体,包括高压不对称氢化反应催化筛选和催化偶联反应。我们不断丰富各类反应的催化剂和配体数目,积累实践经验,目前已将金属催化和配体筛选技术广泛应用到客户药物分子的工艺开发中,部分案例如下:

  • 不对称还原反应:在一个药物合成工艺开发中,通过Rh催化的不对称还原双键反应构建β-甲基-α-苯丙氨酸,实现了高立体专属选择性;并通过对催化剂当量的筛选,将用量从最初的百分之二降到千分之二,有效节省了成本。
  • Suzuki−Miyaura交叉偶联反应:在一个药物中间体工艺开发中,通过对钯催化剂筛选(6种零价钯和18种二价钯)以及配体筛选(150种配体),技术团队顺利克服了原有工艺中包括脱卤、稳定性差、收率低、柱层析出化导致的生产效率低下等各种问题,将收率从36%提升至超过90%,提高了生产效率,降低了原材料成本。
  • Noyori不对称氢化反应: 在一个小分子药物目标化合物的合成工艺开发中,我们通过Noyori不对称氢化反应实现对环状β酮酸酯的不对称还原,并通过不对称还原和动态热力学原理成功实现同时对两个手性中心的立体控制。在此过程中,通过高通量的Ru催化剂以及配体的筛选,找到最佳的组合,最终避免了原工艺中必须使用的昂贵的SFC制备分离操作,并将收率提升了200%,大大降低了生产成本和效率。

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